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分子醫(yī)學(xué)是用分子生物學(xué)理論和方法研究重要疾病的分子機(jī)理和防治手段,屬基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)范疇,以基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)緊密結(jié)合臨床為宗旨。
人類基因組解密預(yù)示著從分子水平研究基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)將會(huì)飛速發(fā)展,醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展也會(huì)進(jìn)一步深入分子水平。為此,我們成立了分子醫(yī)學(xué)教育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,運(yùn)用分子生物學(xué)的技術(shù)和方法從分子水平研究疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制,并從中尋找到相關(guān)疾病的治療和預(yù)防措施。
主要研究方向
①脂肪細(xì)胞分化的機(jī)制與肥胖及相關(guān)疾病
②心血管系統(tǒng)重構(gòu)的分子機(jī)制
③腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的變化與惡性行為
④免疫病發(fā)病機(jī)制及防治對(duì)策
⑤以斑馬魚為模式生物研究發(fā)育遺傳學(xué)和疾病功能基因組
⑥生物大分子結(jié)構(gòu)功能與生物技術(shù)新藥的設(shè)計(jì)和研制
近年來(lái)主要科研項(xiàng)目和成果
1.注射用重組鏈激酶(r-SK)的研制、開發(fā)和臨床應(yīng)用我國(guó)第一個(gè)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類生物技術(shù)新藥,已轉(zhuǎn)讓給上海復(fù)星集團(tuán)。
用于急性心肌梗塞癥溶栓治療,已搶救 40000 余患者獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)(2001年)
2001年中國(guó)發(fā)明專利金獎(jiǎng)
2.注射用重組雙功能水蛭素(r-RGD-Hirudin)的研制通過(guò)晶體結(jié)構(gòu)分析,計(jì)算機(jī)分子結(jié)構(gòu)模擬和分子對(duì)接模擬,以及分子動(dòng)力學(xué)等研究,以蛋白質(zhì)分子構(gòu)效關(guān)系為理論基礎(chǔ),成功地設(shè)計(jì)研制具有抗凝血酶活性和抗血小板聚集的重組雙重功能水蛭素,為創(chuàng)新性一類生物技術(shù)新藥。等效對(duì)比試驗(yàn)證明:r-RGD-Hirudin 的臨床劑量是野生型水蛭素劑量的 1/2-1/3,幾乎未發(fā)現(xiàn)出血等不良反應(yīng)。
已獲得臨床試用證書;中國(guó)發(fā)明專利已經(jīng)公開;相關(guān)論文已被Throm. & Haemost接受。
適應(yīng)癥為:血管吻合術(shù)后的抗凝、防栓治療缺血行冠狀動(dòng)脈綜合征
3.趨化因子在病毒性心肌炎發(fā)病機(jī)制中的作用及新型病毒性心肌炎疫苗的研制
根據(jù)病毒性心肌炎患者的心肌組織中有大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的特點(diǎn),提出病毒性心肌炎的發(fā)病機(jī)制可能與病毒感染后改變了心肌趨化因子表達(dá)譜有關(guān)。該研究首先通過(guò)體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)病毒性心肌炎心肌組織中19種代表性趨化因子的表達(dá)發(fā)生成簇性變化,繼而深入研究了在病毒性心肌炎發(fā)病中可能有重要意義的趨化因子 MCP-1。結(jié)果顯示B型柯薩奇病毒(CVB3)上調(diào)心肌組織/心肌細(xì)胞表達(dá)MCP-1水平,進(jìn)一步研究證實(shí)MCP-1加強(qiáng)CVB3致VMC的作用;MCP-1通過(guò)CCR2直接趨化或增強(qiáng)心肌細(xì)胞招募單個(gè)核細(xì)胞在病毒性心肌炎心肌組織局部浸潤(rùn),說(shuō)明了MCP-1在病毒性心肌炎發(fā)病中所起的作用,有較強(qiáng)的理論意義和潛在的應(yīng)用前景。前期研究論文已發(fā)表在J. Virology (IF: 5.398)。B3型柯薩奇病毒(CVB3)系腸道粘膜感染病毒,其感染是導(dǎo)致約50%的人類急性及慢性心肌炎、25%擴(kuò)張性心肌病的重要原因,但迄今缺乏有效的防治手段,亦無(wú)CVB3疫苗或病毒性心肌炎疫苗。因此研制新型有效的CVB3防治疫苗具有重要意義。已經(jīng)成功建立并優(yōu)化了CVB3病毒性心肌炎小鼠模型,并完成新型病毒性心肌炎Chitosan-DNA 基因疫苗的設(shè)計(jì)和構(gòu)建,完成該疫苗在小鼠體內(nèi)的表達(dá)、分布狀況,獲得疫苗經(jīng)滴鼻免疫后誘導(dǎo)粘膜IgA和CTL,在小鼠模型上驗(yàn)證獲得完全的保護(hù)效應(yīng)。申請(qǐng)并公開了相關(guān)專利(一種病毒性心肌炎基因疫苗及其制備方法和應(yīng)用 發(fā)明專利號(hào)申請(qǐng)?zhí)枺?3116 329.7 公開號(hào): cn? 1535725A),同時(shí)以該研究為核心的文章已在國(guó)際疫苗的專業(yè)權(quán)威雜志《Vaccine》上發(fā)表。
4.血管系統(tǒng)重構(gòu)的分子機(jī)制和相關(guān)中藥的研究
心血管重構(gòu)是高血壓、心肌缺血、心肌梗死、代謝綜合癥等威脅我國(guó)人民健康的若干常見(jiàn)疾病病理變化的共同通路,其機(jī)制至今不明,以致目前臨床干預(yù)心血管重構(gòu)的治療手段有限,因此,心血管重構(gòu)機(jī)制的研究成為國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)和前沿領(lǐng)域。我們以心血管重構(gòu)的關(guān)鍵分子(維甲酸受體、尾加壓素II及其受體等)的功能調(diào)控機(jī)制,和調(diào)控異常在心血管重構(gòu)發(fā)生中所引起的作用,提出誘導(dǎo)分化逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的觀點(diǎn),并通過(guò)系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一新觀點(diǎn),有關(guān)論文發(fā)表在 Am J Physiol 和 J Appl Physiol 上,于2004年獲教育部提名國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng),以及中國(guó)發(fā)明專利已授權(quán),專利號(hào)。在研究心血管系統(tǒng)重構(gòu)的同時(shí),試用了一系列天然植物單體,篩選出一個(gè)作用于心血管的單體,在高血壓動(dòng)物模型中分別具有心臟保護(hù)作用和降壓作用,提出高血壓治療措施新觀點(diǎn)。成果已申請(qǐng)專利。
5.肥胖及相關(guān)疾病藥物靶位基因的研究
用前脂肪細(xì)胞(3T3-L1)向脂肪細(xì)胞分化模型和飲食性肥胖模型證明轉(zhuǎn)錄因子C/EBP家族調(diào)控脂肪細(xì)胞分化和脂肪組織形成。發(fā)現(xiàn)單味中藥地黃提取液抑制脂肪細(xì)胞分化、降低飲食性肥胖動(dòng)物脂肪組織形成和體重,并降低血脂水平;其分子機(jī)制為抑制轉(zhuǎn)錄因子C/EBP系統(tǒng)及其控制的脂肪合成關(guān)鍵酶。利用LC/MS將地黃分為18個(gè)組分,其中Hx組分活性占總提取液活性的50%,對(duì)Hx作進(jìn)一步分離、純化,已證明有效成分之一為Betain,用上述細(xì)胞模型和動(dòng)物模型證明Betain抑制脂肪細(xì)胞分化和飲食性肥胖,其作用靶位點(diǎn)為抑制轉(zhuǎn)錄因子c/EBPα、β基因的表達(dá),相關(guān)論文將送Nature Chemical Biology。中國(guó)發(fā)明專利授權(quán)號(hào):ZL 01105857.9。糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病與肥胖密切相關(guān),發(fā)病率逐年增高,嚴(yán)重威脅人類生命和健康。本項(xiàng)目研究脂肪細(xì)胞分化的基因調(diào)控和中藥抑制脂肪細(xì)胞分化及其機(jī)理,在理論和應(yīng)用兩方面都有收獲,將努力發(fā)掘特異性中藥,安全有效地防治肥胖。
6.模式生物斑馬魚發(fā)育遺傳與疾病相關(guān)基因的研究
首次報(bào)道Wortmannin處理斑馬魚胚胎導(dǎo)致“雙心畸形”,“雙心”含有獨(dú)立的心室及心房,并呈劑量效應(yīng)關(guān)系,Wortmannin導(dǎo)致“雙心畸形”有特別的時(shí)間窗。從分子水平證明Wortmannin通過(guò)PI- 3-K和 MLCK 以外的信號(hào)通路導(dǎo)致“雙心畸形”。為研究心臟發(fā)育及功能奠定了基礎(chǔ)。論文發(fā)表于BBRC。首次報(bào)道肌肉細(xì)胞增強(qiáng)因子2A(MEF2A)的新功能―――調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的收縮力和收縮頻率。我們用一系列實(shí)驗(yàn)方法證明MEF2A 在斑馬魚胚胎心肌細(xì)胞中表達(dá)。斑馬魚敲除MEF2A基因后,心肌細(xì)胞收縮力和收縮頻率明顯降低,心前區(qū)淤血。細(xì)胞水平研究發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞內(nèi)肌節(jié)組裝紊亂。分子水平研究發(fā)現(xiàn)形成肌節(jié)的結(jié)構(gòu)蛋白基因表達(dá)受到影響。這些現(xiàn)象為人類遺傳性心肌擴(kuò)張病和新生兒心力衰竭的發(fā)病提供了遺傳學(xué)基礎(chǔ)。論文已發(fā)表于FEBS LETTER。我們于2002年從美國(guó)引進(jìn)全自動(dòng)斑馬魚養(yǎng)殖系統(tǒng),迅速開展發(fā)育遺傳學(xué)與疾病功能基因組研究,二年來(lái)我們?cè)谏鲜鰢?guó)際期刊發(fā)表文章2篇,中國(guó)科學(xué)等期刊3篇,申請(qǐng)發(fā)明專利3項(xiàng)。
開設(shè)的主要專業(yè)課程
分子醫(yī)學(xué)導(dǎo)論、分子生物學(xué)進(jìn)展、高級(jí)生化、高級(jí)生化實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞與分子免疫學(xué)、現(xiàn)代免疫學(xué)、疫苗的分子設(shè)計(jì)、臨床免疫學(xué)、高級(jí)生理學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)進(jìn)展、發(fā)育生物學(xué)與疾病基因組、醫(yī)用分子遺傳學(xué)、醫(yī)用分子遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)、 細(xì)胞分化的基因調(diào)控、生物技術(shù)藥物、臨床生化、高級(jí)生理學(xué)。
畢業(yè)生去向
在高等院校、科研機(jī)構(gòu)從事教學(xué)和科研工作。生物技術(shù)公司從事新藥的研發(fā)工作。
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